Прогностическое значение определения матриксной металлопротеиназы-1 и ее тканевого ингибитора в фолликулярной жидкости у пациенток в программах экстракорпорального оплодотворения

12-04-2022
 

Матриксная металлопротеиназа-1 (ММП-1) относится к семейству цинксодержащих эндопептидаз, катализирующих реакции деградации компонентов внеклеточного матрикса. Это интерстициальная коллагеназа 1-го типа, которая играет ключевую роль в обмене белков соединительной ткани и первой гидрализует спиральную область коллагена-1, который затем расщепляется другими видами ММП – желатиназами, стромелизинами. Кристаллическая структура всей молекулы ММП-1 была получена в 1995 г. Основная биологическая роль ММП-1 заключается в удалении компонентов внеклеточного матрикса. В физиологических условиях процесс деградации внеклеточного матрикса обеспечивает ремоделирование ткани, поддержание архитектоники и гомеостаза, освобождение пространства для миграции клеток, тем самым обеспечивая процессы эмбриогенеза, имплантации эмбриона, роста и развития, заживления ран. Кроме того, ММП-1 регулирует действие ростовых факторов, сосудистого эндотелиального, эпителиального и инсулиноподобного факторов роста. ММП-1 синтезируется рядом клеток: фибробластами, хондроцитами, эпителиальными клетками, макрофагами, тучными клетками, эндотелиальными клетками в виде профермента и секретируется в латентной форме. Активируется ММП-1 провоспалительными цитокинами и факторами роста. Активность в физиологических условиях регулируется специфическими тканевыми ингибиторами металлопротеиназ – ТИМП.

Нарушение баланса в системе ММП-1/ТИМП-1 приводит к развитию патологических состояний, таких как неоангиогенез, воспаление, старение, изъязвление, метастазирование опухолей. Участие и развитие ММП-1 в воспалительных реакциях обусловлено активацией антимикробного белка продефензина. Провоспалительное действие этого белка проявляется уже при малых концентрациях путем индуцирования активности медиаторов воспаления – цитокинов (интерлейкинов-1β, 4, 6, 8, фактора некроза опухоли α, интерферона γ и др.). Цитокины, гормональные и метаболические изменения превращают профермент ММП-1 в активную форму. Повышенная экспрессия ММП-1 приводит к повреждению тканей и развитию воспаления. При повышении уровней ТИМП-1 происходит увеличение массы волокон коллагена. ТИМП-1 является биомаркером развития фиброзно-склеротических процессов. Повышенная экспрессия отражает тяжесть эндотелиальной дисфункции с выраженным иммунным воспалительным ответом.

Специалисты из ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет» провели исследование, целью которого являлось определение прогностической значимости ММП-1 и ТИМП-1 в фолликулярной жидкости (ФЖ) у пациенток с бесплодием для повышения результативности программ ЭКО.

В исследование были включены 38 пациенток с бесплодием за период 2013–2016 гг. в отделении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) БУ «Президентский перинатальный центр» Минздрава Чувашии. В зависимости от генеза бесплодия пациентки были разделены на 2 группы: 1-я (контрольная) группа – 20 пациенток с трубно-перитонеальным генезом бесплодия; 2-я (основная) группа – 18 пациенток с трубно-эндокринным генезом бесплодия. Был произведен выбор протокола стимуляции овуляции, разработан порядок контроля за исходом и конечным результатом ВРТ. Выбор режима лечения и схем стимуляции осуществлялся с учетом анамнеза пациентки, исхода предыдущих попыток ВРТ. При использовании протоколов с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) у 20 пациенток применяли ежедневные подкожные инъекции аГнРГ по 0,1 мл в лютеиновую фазу предыдущего менструального цикла. При использовании протокола с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ), примененного у 18 пациенток, вводили антГнРГ по 0,25 мг в 3-й день лечебного цикла и ежедневно до начала индукции овуляции. Стандартная стартовая доза гонадотропинов составляла 75–225 МЕ в зависимости от возраста пациентки, анамнеза болезни. Овуляторная доза человеческого хорионического гонадотропина составляла 10 000 МЕ. Через 36 ч после введения овуляторной дозы человеческого хорионического гонадотропина под контролем ультразвукового исследования проводились трансвагинальная пункция фолликулов и аспирация их содержимого. Был осуществлен сравнительный анализ результативности программ ЭКО: у 10 женщин наступила беременность (6 женщин с трубно-перитонеальным, 4 – с трубно-эндокринным генезом бесплодия), у 28 женщин беременность не получена. Таким образом, результативность программы ЭКО составила 26,3%, процент живорождения – 26,3.

Во время пункции фолликулов забирали ФЖ, а затем методом количественного твердофазного иммуноферментного анализа типа «сэндвич» определяли содержание уровней ММП-1 и ТИМП-1.

Полученные в результате исследования клинические и лабораторные результаты показали биологическую значимость системы ММП-1/ТИМП-1 в развитии бесплодия. Средний уровень ММП-1 в ФЖ составил 4,9 нг/мл. При увеличении длительности бесплодия уровень ММП-1 достоверно возрастал и при отрицательных исходах составил в среднем 6,1 нг/мл. При трубно-перитонеальном генезе бесплодия средний уровень ММП-1 составил 7,9 нг/мл. Уровень ММП-1 в пределах 1,3–1,4 нг/мл следует считать критерием успешного наступления беременности. Средний уровень ТИМП-1 в ФЖ составил 2462 нг/мл. Уровень ТИМП-1 достоверно выше при трубно-эндокринном генезе бесплодия (р<0,05), при показателях 2696 нг/мл и выше он отражает высокую степень фиброзно-склеротических изменений в яичниковой ткани и ассоциируется с отрицательным исходом восстановления репродукции. Уровень ТИМП-1 в пределах 2400–2450 нг/мл следует считать критерием успешного наступления беременности в программах ЭКО.

По мнению авторов исследования, полученные данные позволят создать схему патогенетически обоснованного лечения, направленную на коррекцию образования коллагена, особенно при наличии воспалительных, дисгормональных, иммунодефицитных состояний в репродуктивных органах, а также при системных заболеваниях. Проведение метаболической терапии приведет к нивелированию неблагоприятного влияния развития патологического склерозирования при высоких концентрациях ТИМП-1.

 

Маринова О.А., Трубникова Л.И., Албутова М.Л. Прогностическое значение определения матриксной металлопротеиназы-1 и ее тканевого ингибитора в фолликулярной жидкости у пациенток в программах экстракорпорального оплодотворения // Гинекология 2021, том 23, № 6, стр. 542-547

https://doi.org/10.26442/20795696.2021.6.201133